基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠即刻肠胃亦同（Incretin）是一类在食一物营养一气态诱导下，由消化系统内分泌一物细胞衍生物分泌一物的激亦同，可通过即刻进β细胞的肠胃岛亦同分泌一物、诱发α细胞不适当的肠胃升糖亦同分泌一物、延缓胃排空及诱发荷尔蒙等多个简而言之参与机体高血压稳态缓冲。

在以前的十年中的，基于肠即刻肠胃亦同的医护人员药一物一物，包含肠胃心力脑出血亦值得注意小分子 1（GLP-1）介导胺类和二小分子基小分子酶（DPP-4）抑药一物，更佳了对 2 同型哮喘的连续性管理。目前为止的医护人员选择包含长效 GLP-1 介导胺类、GLP-1 衍生一物和基础肠胃岛亦同以固定比例配对的分离药一物以及表皮替换成的可曾一度输注 GLP-1 介导胺类的微同型威慑涡轮。

未来会，抗生素或有毒 GLP-1 衍生一物有或许被选为现实。此外，抗生素即刻 GLP-1 分泌一物剂如通过 G 细胞烯丙基介导、核子法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 细胞烯丙基胆汁酸介导介导（TGR5）目前为止仍在科学研究收尾。

GLP-1 与其它胃肠激亦同如 YY 小分子、肠胃心力脑出血亦同、胃泌亦同、持续性即刻肠胃岛亦同（GIP）、肠即刻肠胃酶小分子、肠胃泌亦同，心肌活性肠小分子（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶介导小分子（PACAP）的结合或许上升 GLP-1 下降高血压和运动量的现象。基于肠即刻肠胃亦同医护人员在其它其所用的其所用于也受到越来越多的关注，如 1 同型哮喘、糖代谢持续性、老年人、多囊卵巢综合症、非酒精性油脂性呼吸系统病（NAFLD）和非酒精性油脂性肝炎（NASH）、甚至脊髓冠心病炎症等特别。

因此，在未来会几年基于肠即刻肠胃亦同的医护人员或许相当仅限于 2 同型哮喘。这短文是 Diabetologia 杂志「未来会 50 年」活动评论系列中的的一篇，以欢庆 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的「今生和今生」

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的转变是降糖新药一物一物基础科学研究非常成功且具有代表性的例子。在人体科学研究中的挖掘出，抗生素和抗生素后肠胃岛亦同分泌一物的上升量相异，随后挖掘出这一现象的因亦同是肠即刻肠胃亦同 GIP 和 GLP-1 的主导作用。科学研究者衍生物和制备了这些小分子激亦同并通过抗生素至 2 同型哮喘病患，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。不久，DPP-4 抑药一物被认定为大大提高诱导 GLP-1 的直接简而言之。

今天，有相异类同型的 DPP-4 抑药一物可以使用，尽管其本体和药一物代物理现象大大差异，但这些化合一物的药一物效学特性和诊疗大体上相似。各种 GLP-1 衍生一物已换用相异的延长模式（如对等、油脂酸侧链、共价烯丙基大分子以及制备基于微球的缓效药一物）。

比如说，GLP-1 衍生一物可以分为短效（主要掌控餐后高血压）和长效（24 两星期具备活性、主要掌控和水高血压及减低餐后高血压涨落）两种药一物。相异 GLP-1 衍生一物和 DPP-4 抑药一物的特性使得基于肠即刻肠胃岛亦同的医护人员越来越为个性化。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的前景：目前为止很难看到的

GLP-1 介导胺类其所用都只的转变主要大其余部分的在长效药一物（即每周或越来越一段时间抗生素一次）和越来越加便捷的给药一物系统及抗生素笔设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 介导胺类并未被市场销售或东南面诊疗试验中收尾。鉴于其医护人员窗狭窄，定义为降糖特性和胃消化系统副主导作用错综复杂的平衡，比起现有的化合一物，未来会的长效 GLP-1 介导胺类大幅度大大提高治果而副主导作用减低似乎不太或许。

其它包含表皮替换成的微同型威慑涡轮，很难连续 6 个月或越来越一段时间释放艾塞那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 衍生一物和基础肠胃岛亦同以固定比例分离的配对剂。这种分离药一物与个别化合一物比起优势在于连续性上能越来越好地掌控糖化血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 介导胺类单药一物医护人员白痴副主导作用经常出现率越来越低。

与开发长效化合一物/药一物的转变趋势相比较其所，越来越进一步探讨其医护人员潜力甚至短效 GLP-1 衍生一物对于掌控餐后高血压也将被选为热点。未来会化合一物的半衰期较短效药一物越来越短仅 1 ~2 h，这些化合一物或许作为长效 GLP-1 介导胺类或衍生一物对基础肠胃岛亦同医护人员的补充。短效 GLP-1 衍生一物的一个缺点是白痴和呕吐的经常出现率极高。目前为止，一周一次的抗生素 DPP-4 抑药一物也即将科学研究中的。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的前景：目前为止还未看到的

给药一物的新简而言之

抗生素 GLP-1 很难仅仅使高血压恢复正常，且 GLP-1 衍生一物具有过强的降高血压现象，但皮射仍不能使许多病患高血压恢复正常。经过DPP-4 抑药一物医护人员，HbA1c

其它给药一物原理包含：有毒药一物，但呼吸系统中的 GLP-1 的局部再生现象或许限制这种原理；气管或直肠给药一物，以前并未大大探讨，但不太或许在诊疗实践中的其所用于；GLP-1 从外部转入人体循环系统（如腹腔或抗生素）的给药一物简而言之在未来会或许必需越来越进一步探讨。

加强诱导 GLP-1 分泌一物是未来会值得探讨的意图。目前为止针对消化系统 L 细胞 G 细胞烯丙基介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图前提很难掌控高血压，但掌控高血压直接的化合一物可靠性差。其它选择包含营养亦同负荷，主要是核糖体成分。事实上，节食矫正后诱导 GLP-1 pH上升了约 5 – 10 倍，这强烈反对诱导诱导 GLP-1 分泌一物的理论依据，但是目前为止还未挖掘出理想的诱导 L 诱导一物 GLP-1 的原理。

可以想象，在未来会 50 年，基因医护人员或许达致一个普遍的诊疗其所用于水平。通过基因医护人员技术，肠胃心力脑出血亦同原通过基因医护人员技术（如利用腺病毒）转移到其它类同型的细胞或许会导致诱导 GLP-1 分泌一物增多。

GIP 介导胺类和持续性剂

由于其很难加强餐后诱导肠胃岛亦同分泌一物的生物体主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药一物一物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 同型哮喘病患中的即刻肠胃岛亦同分泌一物主导作用相当突出，甚至有报导 GIP 很难上升肠胃心力脑出血亦同水平。在心力脑出血动一物模同型中的，化学修饰的 GIP 衍生一物具有一定的降高血压现象，但并很难在 2 同型哮喘病患中的进行时测试。

同时，在啮齿类动一物模同型中的，GIP 持续性剂很难更佳肠胃岛坦率正当老年人转变，但值得注意地，这类化一物也尚未在哮喘或老年人病患中的进行时测试。鉴于 GIP 在即刻进肠胃岛亦同分泌一物和油脂沉积特别依赖于其余部分相反的现象，我们不能负责任 GIP 介导胺类或持续性剂能发挥医护人员主导作用。

双/复合一物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类激亦同也有降糖主导作用。在动一物模同型中的，介导肠胃心力脑出血亦同介导很难更佳老年人和肠胃岛亦同顽强抵抗。虽然 GIP 和肠胃心力脑出血亦同在 2 同型哮喘和老年人病患中的的诊疗医护人员中的似乎并很难表现出足够的证据，但在不久的将来这些激亦同与 GLP-1 磁共振或许被选为一种新的医护人员意图。通过显现出分离小分子，各种介导可以复合一物介导或阻绝。如胃泌酸缓冲亦同不仅能介导 GLP-1 也能介导肠胃心力脑出血亦同介导。分离小分子的衍生物使药一物一物对相异介导的持续性最优化。

三重胺类可主导作用于 GLP-1、GIP 和肠胃心力脑出血亦同介导。前提来说，合组小分子的主导作用其所该不错，然而，由于性状激亦同主导作用的复杂性以及每种小分子副主导作用的叠加，优化分离小分子本体使运动量和高血压掌控达致最佳特性仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是诊疗前科学研究向诊疗科学研究的过渡，由于依赖于一物种的差异，在人体中的必需优化与相异介导持续性错综复杂的平衡以达致最佳特性。

来自消化系统的其它药一物一物医护人员靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最主要的具有肠即刻肠胃亦同主导作用的激亦同，其它消化系统来源的一气态也参与了糖和能量稳态缓冲，从而被选为未来会的医护人员靶点。如来源于 L 细胞的激亦同小分子 YY（PYY）具有过强的诱发荷尔蒙的现象，或许为医护人员老年人和 2 同型哮喘提供另外的简而言之。相反，由胃ε诱导一物的生长亦同，很难即刻进饥渴。

因此，持续性生长亦同的主导作用或许被选为下降运动量的直接意图。其他胃肠激亦同，如胃泌亦同、肠胃泌亦同、胆囊收缩亦同、心肌活性肠小分子以及下丘脑腺苷酸环化酶介导小分子在生物体pH下可以诱导肠胃岛亦同分泌一物。因此，前提这些激亦同可以用于 2 同型哮喘的医护人员。

都只有科学研究指出，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH上升和高血压更佳有关，或许是通过细胞内消化系统内分泌一物 L 细胞的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些介导也或许被选为通过上升 GLP-1 的分泌一物达致医护人员借此的潜在靶点。之后，越来越多的证据指出消化系统菌群的改变很难因素肠胃岛坦率和代谢。因此，缓冲消化系统细菌的均是由也或许被选为未来会 2 同型哮喘的医护人员意图。

从节食矫正医护人员经验中的挖掘出的药一物一物医护人员意图

有大量 2 同型哮喘病患通过外科矫正使哮喘缓解，因此，有心理医生提出外科矫正可以作为 2 同型哮喘病患甚至一些病态老年人病患的十分困难的医护人员意图。但毕竟介入医护人员围矫正期的发病率几率、吸收不顺及其它并发症，我们深信在未来会 50 年节食矫正将独自转变被选为一种普遍其所用于医护人员大原理。然而，目前为止的节食矫正很难指导以后的科学研究，即复制术后体内的的激亦同叠加情况下的药一物一物医护人员意图。

到目前为止为止，科学研究信息化在于肠即刻肠胃亦同 GIP 和 GLP-1。探讨节食矫正后哮喘缓解的的系统或许有助于确定其它潜在的保守医护人员意图的因亦同。这些的系统包含胃肠激亦同分泌一物的改变、胃消化系统吸收和胆汁酸分泌一物以及消化系统菌群的叠加。此外，消化系统分泌一物的介导，如成纤维细胞生长因子 19 和 21，或许细胞内节食矫正后高血压的更佳。使用药一物理学原理找到矫正导致其它因子的叠加或许会越来越进一步帮助更佳高血压和运动量。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 介导胺类）的曾一度可靠性，时有发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脑部脑出血（saxagliptin 的一项试验中的）的潜在几率有数引述。然而，在这特别数据之后仍结果显示出良好的几率收益比。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的未来会用药一物

目前为止，基于肠即刻肠胃亦同的医护人员主要仅限于 2 同型哮喘，但各种科学研究并未结果显示出这些药一物一物在其它用药一物特别有越来越为广阔的前景。基于肠即刻肠胃亦同医护人员未来会的一个明确用药一物为糖耐量毁坏（IGT）或和水高血压毁坏（IFG）。有数引述对于老年人和糖代谢毁坏的青年人，GLP-1 介导胺类很难亦同防哮喘的时有发生，医护人员时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提示 DPP-4 抑药一物对糖代谢紊乱的性状有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的营养不顺，因而也很难原则上的药一物一物医护人员指征，这也是这类青年人药一物一物医护人员的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义大大主观，这种较绝对的分类原理在未来会必需反思。

妊娠期哮喘病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 同型哮喘的高危青年人以及另一类营养不顺 NAFLD 和 NASH 也或许从肠即刻肠胃亦同医护人员中的获利。

目前为止，老年人的时有发生和风靡并未达致了风靡病的程度。GLP-1 介导胺类都只在其余部分国家被批准用于医护人员老年人，以后也有越来越多这特别的其所用于。GLP-1 介导胺类现有的剂量和剂同型能否下降运动量将证明其为老年人的理其所医护人员原理。这种医护人员的潜在益处（曾一度运动量下降、正当哮喘和哮喘并发症包含全身性血案）需在大同型疫苗接种中的越来越进一步验证。但营养不顺早期的青年人表现出的益处或许相当在晚期组织破损并未转变到其会时经常出现。

都只的一些科学研究指出，可以作为 1 同型哮喘病患肠胃岛亦同医护人员的基本功能医护人员更佳病患高血压掌控。这种合组医护人员在未来会 50 年是否是很难独自使用还将一般来说在其它特别是否是大大改进，如免疫医护人员或了系统肠胃岛亦同给药一物系统。

基于肠即刻肠胃亦同医护人员的各种全身性情节的科学研究目前为止即将进行时。如果这些科学研究调查结果有全身性特别的获利，即使高血压很难突出差异，基于肠即刻肠胃亦同的药一物一物或许在冠心病医护人员中的其所用于普遍。然而，到目前为止为止原计划的全身性情节试验中未结果显示出 DPP-4 抑药一物有突出的脑部必要措施主导作用，其余部分因亦同或许是科学研究设计、医护人员选择和试验中持续时间的局限性。曾一度医护人员或 GLP-1 衍生一物是否是也表现如此以前还尚不明确。

之后，脊髓冠心病炎症未来会或许被选为基于肠即刻肠胃亦同医护人员的一个用药一物。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脊髓冠心病营养不顺的动一物模同型中的组织学和功能获取更佳。都只，也有引述癫痫病病患的失忆和运动障碍也大大更佳，从而提示基于肠即刻肠胃亦同麻醉药在这一其所用的医护人员潜力。

如何越来越进一步大大提高肠即刻肠胃亦同其所用今后的科学研究？

自 GLP-1 首次认定为肠胃岛亦同即刻泌剂已以前 30 年。许多生物体学的相识和医护人员原理来自于一些基础科学研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生一物学现象中的许多新问题将在未来会获取解答。未来会 50 年，我们期盼看到越来越多基于 GLP-1 及相关小分子特性的医护人员原理，随着用药一物的范围扩大而依然仅限于降糖医护人员，根据病患的必需选择最佳的医护人员原理。以前并未经常出现了许多与众不同的结果，未来会一些所料的挖掘出或许越来越加即刻进该其所用的越来越进一步转变。

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编辑： 杨茜