Nature 三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿热课题这两项实质持续性大奖鲜为人知为我们描绘出了在基本上的 2018 年里面所得到的这两项实质持续性，在这些文中里面，该课题的主要专家描述了他们选定的上半年 3-5 项这两项实质持续性，概述了它们的临床直接影响，以及对当前和未来数据分析的直接影响。

该大奖鲜为人知因特网登载于风湿课题统一持续性期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿热课题21世纪实质持续性的精彩内容。

1-皮肤病的预防措施和病患

2018 年，皮肤病心脏病的病患得到了重大实质持续性，出现了一种最初由外科医生促成的减低毒素腹水的管理工作原理，并有论据表明别嘌呤醚或许比非布司他带有好处的心肺部安全持续性。

这两项实质持续性：

以外科医生为促成的护理医护人员可以改善皮肤病病征的治果，而且带有并成本效益 1

非布司他在皮肤病和心肺部病症病征里面应谨慎适用 2

IL-1β抑止剂皮尔斯单效可以预防措施皮肤病心脏病而不转变毒素腹水高水平 3

皮肤病的管理工作决定

A

破例意见

1

医疗保健医护人员须提供医疗保健方面讯息，做病征教育兼职

医疗保健医护人员适用风湿热学会毒素腹水决定来进行达标病患，进而提供有效的皮肤病管理工作

克服病征对病症的看法，并向他们提供有关皮肤病的持续性质、诱因、关联、后果和病患方案的讯息

2

评估皮肤病的严重相对和心肌梗死

皮肤病的严重相对可以通过皮肤病山下的依赖于或CT上的侵蚀来评估

对高血压、麦芽糖尿病、慢持续性十二指肠病症、心肺部病症、成年人等共病应来进行筛选和适当病患

3

设定毒素腹水浓度的期望

一般病征 6u2009mg/dl

皮肤病山下皮肤病、侵蚀持续性皮肤病病征 5 mg/dl

4

开始叛腹水病患

根据依赖于的心肌梗死同样减低腹水病患和起始病患的副作用

适用别嘌呤醚作为一线病患

非布司他病患同时依赖于心肺部病症的病征须要谨慎

必要病征对或许在开始减低腹水病患此后时有愈演愈烈的皮肤病心脏病有预防措施措施，有预防措施皮肤病心脏病的拟定

5

受控毒素腹水和起始腹水病患以即便如此

每月受控毒素腹水，直到即便如此

时有的随访病征或许适度坚持病患

必要叛腹水病患更好

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白激素是 RA 潜在的靶向病患都能

向来蛋白激素以前是动物学的21世纪，但在基本上的十年里面，我们逐渐认清蛋白动物热能学在恒定免疫反应蛋白动态方面的重要持续性。2018 年的系统设计数据分析从未特别强调蛋白激素是类风湿关节炎的潜在病患靶点。

如何通过新陈激素来转录增生的呢？示意所示我们来看类风湿关节炎 (RA) 里面蛋白激素恒定基质和免疫反应蛋白的增生过程，如下所示右所示。己麦芽糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 上皮细胞细胞 RA 关节并成纤维蛋白；也滑膜蛋白的蹂躏持续性。通过脱氧蛋白 GPR91 游离的脱氧其会上皮细胞蛋白的肺部生并成，通过低氧其会位点 1α(HIF1α) 恒定肺部上皮细胞生长位点 (VEGF) 生并成。单核巨噬蛋白里面灭活新陈代谢制备酶转移酶 3β(GSK3β) 避免麦芽糖酵解和氧化磷酸化上升，活持续性氧生并成上升，细胞核稳态上升，细胞核方面膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项实质持续性：

并成纤维蛋白；也滑膜蛋白时是麦芽糖酵解，解读大量己麦芽糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，上皮细胞细胞其蹂躏表型；阻断 HK2 是一种最初病患策略 1

通过脱氧蛋白 GPR91 摄入的脱氧其会上皮细胞蛋白的肺部生并成表型，通过低氧其会位点 1α上皮细胞细胞肺部上皮细胞生长位点分泌，避免迁移、蹂躏和肺部体会上升 2

在类风湿持续性关节炎和冠状动脉病症里面，新陈代谢制备酶转移酶 3β都能上皮细胞细胞举例来说内质网到细胞核转运钙，巨噬蛋白的激素活动上升 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊系统设计里面微动物组的依赖持续性

系统设计化持续性疾病（SLE）是多器官神经持续性反应病症的体现，它是由宿主防卫都能的所致活化和对最大体上的生命一组部分的免疫反应识别引起。在 2018 年，大肠免疫反应和候选病原体的嗜睡扩展并带入 SLE 确诊系统设计里面最21世纪的这两项实质持续性。

这两项实质持续性：

在狼疮易感血清和系统设计化持续性疾病 (SLE) 病征亚；也里面，病原体从小肠重新分配到血液，或许特别设计介导方面DNA的解读和自身病原体的造并成了 1

对核麦芽糖体 Ro60 的类似芽孢共栖就是指物来进行免疫反应重新启动，可使易感动物体造并成了动物体神经持续性反应和病症方面的神经持续性反应 2

与湿气囊肿病征相似，SLE 病征大肠菌；也多；也持续性受限制；相对来说之下，这两组病征的口腔菌；也一组有很大差异 3

示意所示是或许引起 SLE 确诊的病毒持续性动物系统设计示意所示：在保健人；也里面，大肠屏障原貌，由多种物种一组的大肠菌；也处于动态平衡状态。愈演愈烈明显的系统设计化持续性疾病 (SLE) 或许与大肠菌；也多；也持续性受限制和大肠屏障损伤有关，从而避免许多不同的菌；也方面的免疫反应嗜睡。芽孢重新分配到引流支气管和血液可避免芳基烃蛋白 (AhR) 系统设计的重新启动时、I 型介导 (IFN) 方面DNA的解读上升以及自身病原体的造并成了。早期大肠定植形并成 B 蛋白库，并且适度微动物；也物种的平衡和对涉及神经持续性反应确诊机理的人类自身效原的芽孢直向就是指物的诱因。沾染于芽孢直系就是指物可以随之而来自身病原体（例如核麦芽糖核蛋白 Ro60）的造并成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 抑止剂来优化病患

Wnt 讯号传递讯息都能是目前可用突质疏松症的制备激素药物的期望。2018 年的数据分析揭示了更多关于小分子掌控 Wnt 方面讯号传递讯息的讯息，之外天然 Wnt 抑止系统设计和最初制备激素讯号移动式，可以用来消除当前病患产生的挑战。

这两项实质持续性：

小分子 Wnt 抑止剂在突里面的升至，这或许是效凝固蛋白药物的制备激素依赖持续性的游戏平台期诱因，也或许是效 Dickkopf 方面蛋白 1 药物的实际功效的诱因 1-2

Wnt1 讯号移动式或许是一种最初低密度脂蛋白蛋白方面蛋白 5 (LRP5) 统一的制备激素都能 3

以前认为角质层氨醚-1-磷酸酯是偶联位点，以前或许是效游离病患的靶点 4

针对当今 Wnt 讯号传递讯息的药物产生的挑战有很多：针对低密度脂蛋白蛋白方面蛋白 5 (LRP5) 上皮细胞细胞的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的效凝固剂病患的初始副作用虽然是制备激素的，须要随之而来天然 Wnt 抑止剂的升至，并在后续完全相同副作用的病患里面被放大。随着时长的不长，这种升至抑止了病患的制备激素依赖持续性，避免「病患游戏平台」。2018 年确定了举例来说 Wnt 讯号转导和角质层氨醚-1-磷酸酯讯号都能在内的制备（或半制备）讯号都能。这些都能是否受到天然 Wnt 抑止剂升至的容许亦然不清楚。攻下 Wnt 抑止剂升至的其他原理是阻断多种抑止剂或过渡到无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同样持续性 JAK 抑止剂时代的到来

Janus 转移酶（JAK）抑止剂（jakinibs）通过大量蛋白位点靶向下游讯号传递讯息，可有效病患神经持续性反应持续性病症和风湿持续性病症。以前从未制造出最初 JAK 抑止剂，可以同样持续性抑止动物体 JAK 蛋白都能，拥有更窄蛋白位点谱，但这些抑止剂与既有药物相对来说如何？

这两项实质持续性：

Filgotinib 是一种 JAK1 同样持续性抑止剂，在银屑病关节炎的病患里面值得注意，且不会一连串的安全持续性问题 1

酮类类效炎药无效的强直持续性脊柱炎病征过渡到 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期临床试验证明同样持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的系统设计持续性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇